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Linfoma

La terapia CAR-T promettente per il linfoma mantellare BTK-refrattario

Una nuova terapia CAR-T ha mostrato risultati incoraggianti per i pazienti con linfoma a cellule del mantello con malattia refrattaria alla terapia di inibizione della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ).

I risultati di uno studio di fase 2 hanno rivelato una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) del 61% e una sopravvivenza globale ( OS ) dell’83%, a una mediana di 12 mesi dopo trattamento con la terapia CAR-T KTE-X19.

Nella sperimentazione di fase 2, denominata ZUMA-2, i ricercatori di 20 Centri negli Stati Uniti e in Europa hanno arruolato 74 adulti con linfoma mantellare recidivante o refrattario per ricevere un’infusione di KTE-X19.

La maggior parte dei pazienti era stata trattata con almeno 3 e fino a 5 terapie precedenti, e tutti erano stati trattati con un inibitore di BTK, Ibrutinib o Acalabrutinib.
L’88% dei pazienti non aveva avuto risposta o aveva perso la risposta nel corso della terapia con inibitori di BTK e i pazienti rimanenti avevano recidivato dopo interruzione del trattamento con inibitori di BTK o avevano manifestato eventi avversi intollerabili.

Dopo aver sottoposto i pazienti a leucoaferesi, i ricercatori hanno somministrato una terapia ponte facoltativa nel 37% dei partecipanti che avevano un alto carico di malattia, dando un glucocorticoide da solo o in combinazione con Ibrutinib o Acalabrutinib.
La maggior parte dei destinatari della terapia ponte ha avuto un aumento del carico di malattia nonostante il trattamento.
Dopo la leucoaferesi e la terapia ponte, ai pazienti è stata somministrata la chemioterapia di condizionamento e una singola infusione di KTE-X19.

Secondo un protocollo l’analisi di efficacia primaria sarebbe stata condotta dopo trattamento di 60 pazienti, seguiti per 7 mesi.

KTE-X19 è stato prodotto per 71 pazienti, di questi 68 hanno ricevuto il trattamento per una mediana di 16 giorni dopo la leucoaferesi.
Dei sei pazienti che non hanno ricevuto la terapia con cellule CAR-T, tre hanno manifestato trombosi venosa profonda, uno è morto a causa di progressione della malattia, uno si è ritirato dallo studio e uno ha sofferto di fibrillazione atriale ed è stato considerato non-ammissibile.

Tra i 60 pazienti nell’analisi di efficacia primaria prespecificata, il 93% ( IC 95%, 84-98% ) e il 67% ( IC 95%, 53-78% ) hanno avuto, rispettivamente, risposte obiettive e complete al trattamento, 6 mesi dopo l’infusione.
Il tempo mediano alla risposta iniziale è stato di 1 mese e il tempo mediano per completare la risposta è stato di 3 mesi.

Dopo una mediana di 12.3 mesi ( intervallo, da 7 a 32.3 mesi ), il 57% di quelli nell’analisi di efficacia primaria era in remissione e la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale erano rispettivamente del 61% e dell’83%.

Alla data cut-off finale pre-pubblicazione finale, il 78% di coloro che avevano avuto una risposta completa iniziale era in remissione e il 76% di tutti i pazienti era vivo.
Non ci sono state differenze nei tassi di risposta tra i sottogruppi di pazienti.

In una analisi intention-to-treat a 6 mesi che ha incluso tutti e 74 i pazienti arruolati, l’85% ha presentato una risposta obiettiva ( ORR ) e il 59% aveva una risposta completa ( CR ).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati: neutropenie, trombocitopenie e anemia, verificatesi nel 94% dei 68 pazienti trattati.
Altri eventi avversi comuni di grado 3 o maggiore includevano: infezioni, riscontrate nel 32%; sindrome da rilascio di citochine, che si è verificata nel 15%, ed eventi neurologici, nel 31% dei pazienti.

Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.

Lo studio ha dimostrato che una singola infusione di KTE-X19 era in grado di indurre remissioni durature nei pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario dopo il fallimento della terapia con inibitori di BTK. ( Xagena )

Fonte. The New England Jurnal of Medicine, 2020

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Linfoma

Efficacia della combinazione Cirmtuzumab ed Ibrutinib nel linfoma a cellule del mantello

La terapia di combinazione con Cirmtuzumab e Ibrutinib ( Imbruvica ) ha indotto una percentuale di risposta completa del 50% nello studio di fase I/II CIRLL nei pazienti con linfoma mantellare.

Cirmtuzumab è un anticorpo monoclonale diretto contro ROR1.

Cirmtuzumab associato a Ibrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ), ha indotto risposte complete ( CR ) in 6 pazienti su 12 valutabili.
All’analisi intermedia, tutte e 6 le risposte complete erano in corso.

Un paziente ha avuto una risposta completa della durata di oltre 21 mesi. Le risposte sono state raggiunte in tempi rapidi, con 4 pazienti su 6 che hanno raggiunto una risposta completa entro 4 mesi dall’inizio della combinazione.

Il tasso di risposta completo riportato per i pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con Cirmtuzumab e Ibrutinib è altamente incoraggiante ed è più alto di quanto precedentemente riportato per Ibrutinib somministrato da solo, in particolare considerando che alcuni di questi pazienti erano stati pesantemente pretrattati.

Il follow-up mediano al momento dell’analisi era di 6.4 mesi. Il tasso di risposta parziale era del 33% ( n = 4 ), il tasso di malattia stabile era del 17% ( n = 2 ) e il tasso di beneficio clinico era del 100%.

I 12 pazienti avevano ricevuto una mediana di due precedenti terapie, tra cui la chemioterapia, il trapianto autologo di cellule staminali ( SCT ), il trapianto autologo SCT e la terapia CAR-T, il trapianto autologo SCT e il trapianto allogenico SCT, e Ibrutinib con Rituximab.

Nel complesso, lo studio CIRLL sta valutando la combinazione Cirmtuzumab / Ibrutinib in pazienti con linfoma mantellare, nonché nei pazienti con leucemia linfatica cronica.

L’esame per la determinazione della dose ha stabilito che il regime posologico raccomandato di Cirmtuzumab nei pazienti con linfoma mantellare o leucemia linfatica cronica era di 600 mg somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane per 3 dosi, seguito da una somministrazione ogni 4 settimane.
Le dosi raccomandate di Ibrutinib seguono le dosi approvate dalla FDA ( Food and Drug Administration ) per le rispettive indicazioni: 560 mg una volta al giorno nel linfoma mantellare e 420 mg una volta al giorno nella leucemia linfatica cronica.

Il regime Cirmtuzumab più Ibrutinib è risultato ben tollerato nello studio CIRLL. Gli eventi avversi osservati con l’associazione sono stati simili a quelli precedentemente segnalati per Ibrutinib in monoterapia. Inoltre, Cirmtuzumab non è stato associato ad eventi avversi gravi, tossicità dose-limitante o interruzioni della terapia. ( Xagena )

Fonte: Oncternal Therapeutics, 2020

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Linfoma

La terapia con linfociti CAR-T anti-CD19 nel linfoma mantellare recidivante o refrattario

Una singola infusione di una nuova terapia con cellule T esprimenti il recettore dell’antigene chimerico ( CAR ) ha mostrato remissioni durature nei pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario ( R/R ) che avevano smesso di rispondere alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ).

Questi pazienti hanno una prognosi molto sfavorevole. Studi retrospettivi che hanno valutato la terapia di salvataggio hanno mostrato bassi tassi di risposta e una sopravvivenza globale mediana da 6 a 10 mesi.

Al contrario, i risultati ottenuti con la terapia sperimentale con cellule CAR-T anti-CD19, KTE-X19, hanno mostrato che 63 pazienti su 74 ( 85% ) nell’analisi intention-to-treat ha avuto una risposta obiettiva e il 59% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa ( CR ).

Questi risultati provengono dallo studio multicentrico di fase 2 ZUMA-2.

Il profilo di sicurezza è risultato gestibile, indicando questa terapia come una opzione efficace e praticabile per i pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario.

Lo studio ZUMA-2 ha coinvolto 74 pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario, che avevano ricevuto fino a cinque precedenti linee di terapia, inclusa la terapia con inibitori di BTK, Ibrutinib o Acalabrutinib.

Tutti i pazienti erano stati sottoposti a leucaferesi per ottenere cellule per la produzione di KTE-X19.
KTE-X19 è stato prodotto con successo nel 96% dei pazienti e il 92% dei pazienti ha effettivamente ricevuto la singola infusione.
Il tempo mediano dalla leucaferesi alla consegna di KTE-X19 è stato di 16 giorni.

Prima di ricevere le cellule CAR-T, i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia di condizionamento composta da Fludarabina e Ciclofosfamide, somministrata nei giorni -5, -4 e -3 prima di ricevere una singola infusione endovenosa di KTE-X19, alla dose di 2×10(6) cellule CAR-T per kg di peso corporeo nel giorno 0.

Per l’analisi di efficacia primaria, il follow-up mediano è stato di 12.3 mesi.

Tra i 74 pazienti arruolati che hanno costituito l’analisi intention-to-treat, l’85% ha avuto una risposta obiettiva ( endpoint primario dello studio ) con il 59% dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa.

Il tempo mediano per una risposta iniziale è stato di 1 mese, e il tempo mediano per una risposta completa è stato di 3.0 mesi.
Tra coloro che hanno ottenuto una risposta parziale o la cui malattia si è stabilizzata dopo l’infusione, il 57% ha raggiunto una risposta completa dopo una mediana di 2.2 mesi.

Inoltre, tra i pazienti con protocollo specificato ( n = 60 ), una singola infusione di KTE-X19 ha portato a una risposta obiettiva nel 93% dei pazienti e una risposta completa del 67%.

A 12 mesi, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) stimata era del 61% e la sopravvivenza globale dell’83%.
I tassi di sopravvivenza PFS a 6 mesi erano equivalenti anche tra i pazienti con scarse caratteristiche prognostiche.

Circa il 57% dei pazienti nell’analisi di efficacia primaria e il 78% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa hanno continuato a rispondere al trattamento dopo un follow-up mediano di 12.3 mesi.

Come è stato riscontrato con altre terapie CAR-T, anche con KTE-X19 si sono avuti eventi tossici gravi e potenzialmente letali, anche se nessun paziente è deceduto come conseguenza della terapia.

Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati praticamente in tutti i pazienti. Più comunemente, si trattava di citopenie ( 94% dei pazienti ) e infezioni ( 32% ).

Inoltre, nel 91% dei pazienti si è verificata la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ), un ben noto evento avverso delle terapie con cellule CAR-T; tuttavia, nessun paziente è deceduto per la sindrome da rilascio di citochine; la maggior parte degli episodi era di grado 1 e 2.
Quando si è verificata la sindrome da rilascio di citochine, il 59% dei pazienti ha ricevuto un trattamento con Tocilizumab, un inibitore dell’interleuchina-6, e tutti gli eventi si sono risolti entro una mediana di 11 giorni.

Un totale del 63% dei pazienti ha anche sviluppato un evento neurologico. Nessuno è stato fatale, ma nel 31% dei pazienti sono stati osservati eventi neurologici di grado 3 o superiore.

Infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate anche in circa un terzo dei pazienti, la più comune era la polmonite. ( Xagena )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2020

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Linfoma

La terapia con cellule CAR-NK induce la risposta nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Uno studio di fase 1/2 ha mostrato che le cellule natural killer ( NK ) trasdotte con i recettori dell’antigene chimerico ( CAR ) hanno indotto alti tassi di risposta tra i pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario CD19-positivo e nella leucemia linfatica cronica.
La terapia anti-CD19 CAR-NK è apparsa sicura.

Precedenti studi avevano dimostrato che la terapia con cellule CAR-T diretta contro CD19 genera tassi di remissione dal 68% al 93% tra i pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B, dal 57% al 71% tra i pazienti con leucemia linfatica cronica e dal 64% all’86% tra i pazienti con linfoma di Hodgkin.

Ricercatori dell’University of Texas MD Anderson Cancer Center ( Stati Uniti ) hanno somministrato cellule CAR-NK anti-CD19, HLA non-corrispondenti, derivate dal sangue cordonale a 11 pazienti ( età mediana, 60 anni; uomini, n=7 ) con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario oppure leucemia linfatica cronica che avevano ricevuto una mediana di 4 precedenti linee di terapia ( intervallo, 3-11 ).

Le cellule NK avevano un vettore retrovirale che esprimeva geni che codificavano CAR anti-CD19, interleuchina-15 ( IL-15 ) e caspasi 9 inducibile ( iCasp9 ) come interruttore di sicurezza.
Le cellule ex vivo sono state espanse e sono state somministrate in un’unica infusione a una delle tre dosi ( 1 x 105, 1 x 106 o 1 x 107 cellule CAR-NK/kg ) dopo chemioterapia linfodepletante.

Il follow-up mediano è stato di 13.8 mesi ( intervallo 2.8-20 ).
Le risposte obiettive hanno interessato 8 pazienti su 11 trattati ( 73% ), dei quali 7 ( 4 con linfoma e 3 con leucemia ) hanno raggiunto la remissione completa.
Un paziente ha avuto la remissione del componente di trasformazione Richter ma ha continuato ad avere leucemia linfatica cronica persistente.

Le risposte si sono verificate entro 30 giorni dall’infusione a tutti i livelli di dose. Le cellule CAR-NK infuse hanno mostrato espansione e persistenza per almeno 1 anno a bassi livelli.

I pazienti che hanno ricevuto le cellule CAR-NK non hanno sviluppato sindrome da rilascio di citochine correlata al trattamento, neurotossicità o malattia da trapianto contro l’ospite.
Non è stato inoltre osservato un aumento dei livelli di citochine infiammatorie dal basale, compresa l’interleuchina-6 ( IL-6 ). ( Xagena )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2020

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Linfoma

Unione Europea: approvato Polivy per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato / refrattario

È stato approvato nell’Unione Europea Polatuzumab vedotin ( Polivy ) in combinazione con Bendamustina e Rituximab ( regime BR ) per il trattamento dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) recidivato / refrattario, che non sono candidati per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase Ib/II GO29365. Nello studio il 40% dei pazienti trattati con Polatuzumab vedotin ha raggiunto una risposta completa ( CR ) ( endpoint primario dello studio ), rispetto al 18% dei pazienti nel braccio solo BR ( P=0.026 ).

L’aggiunta del coniugato anticorpo-farmaco ( ADC ) ha anche mostrato un miglioramento dell’endpoint esplorativo di sopravvivenza globale ( OS ), con una OS mediana di 12.4 mesi rispetto a 4.7 mesi con il regime solo BR ( hazard ratio, HR=0.42; IC al 95%, 0.24-0.75; P=0.0023 ).

I pazienti con linfoma DLBCL recidivato / refrattario e quelli non-idonei al trapianto hanno opzioni di trattamento limitate e una prognosi sfavorevole.
CD79b è un componente del recettore delle cellule B ed è espresso in modo ubiquitario nel linfoma DLBCL.
Polatuzumab vedotin è un anticorpo anti-CD79b collegato a MMAE ( Monometil Auristatina E ), che distrugge i microtubuli.

I dati presentati all’ASH 2018 includevano 6 pazienti della coorte di sicurezza, 27 dalla fase di espansione e 80 dal confronto randomizzato di Bendamustina-Rituximab con o senza Polatuzumab vedotin.

L’età media tra le coorti variava da 65 a 71 anni, e da due terzi a tre quarti dei pazienti di ciascuna coorte avevano ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia. Inoltre, il 20% dei pazienti nello studio randomizzato aveva subito un trapianto.

L’endpoint primario di risposta completa era determinato dalla revisione indipendente dell’imaging PET-CT alla fine del trattamento.
Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta ( DoR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediante revisione indipendente.
Gli endpoint esplorativi includevano DOR e PFS, OS ed efficacia per cellula di origine e stato di doppia espressione MYC/BCL2.

Il follow-up mediano è stato di 37.6 mesi per la coorte di sicurezza, 27.0 mesi per la coorte di espansione e 22.3 mesi per il confronto randomizzato.

Tre dei 6 pazienti nella coorte di sicurezza hanno raggiunto la risposta completa con il regime Polatuzumab vedotin-Bendamustina-Rituximab.
Non è stato possibile determinare DOR, PFS e OS.

Nella coorte di espansione, 11 pazienti ( 41% ) hanno presentato risposte obiettive. La DoR mediana, la PFS mediana e la OS sono state rispettivamente di 28.4 mesi, 5.4 mesi e 10.8 mesi.

Nella componente randomizzata di fase II della valutazione, 16 pazienti ( 40% ) hanno presentato risposta completa nel braccio Polatuzumab vedotin rispetto a 7 pazienti ( 18% ) che avevano ricevuto Bendamustina-Rituximab senza coniugato ADC ( P=0.026 ).

La DoR mediana alla revisione indipendente non era stata ancora raggiunta nel braccio Polatuzumab vedotin rispetto a 7.7 mesi nel braccio di controllo ( HR=0.40; IC al 95%, 0.16-1.101; P=0.06262 ).

Secondo la valutazione dello sperimentatore, la DoR mediana è stata pari a 10.3 mesi con Polatuzumab vedotin rispetto a 4.1 mesi senza ( HR=0.44; IC al 95%, 0.20-0.95; P=0.0321 ).

La PFS mediana con revisione indipendente è stata di 11.1 mesi con il coniugato ADC e 3.7 mesi senza ( HR=0.36; IC al 95%, 0.21-0.63; P=0.0002 ).
Secondo la valutazione dello sperimentatore, i valori mediani erano 7.6 mesi con il coniugato ADC rispetto a 2.0 mesi senza ( HR=0.34; 0.20-0.57; P inferiore a 0.0001 ).

Secondo la valutazione dello sperimentatore la PFS e la OS mediane nel sottogruppo ABC ( cellule B attivate ) erano rispettivamente 10.8 e 15.4 mesi, rispetto a 2.0 e 4.7 mesi senza Polatuzumab vedotin.
Il sottogruppo GBC ( cellule del centro germinale ) ha avuto esiti inferiori ma è stato favorito il trattamento con il coniugato ADC: 2.5 mesi rispetto a 1.9 mesi per la sopravvivenza PFS mediana e 7.2 mesi rispetto a 3.8 mesi per la sopravvivenza OS.

L’analisi per stato di doppia espressione ha mostrato una PFS mediana di 7.0 mesi rispetto a 1.4 mesi per il gruppo Polatuzumab vedotin tra i pazienti con doppia espressione e 6.2 mesi rispetto a 3.1 mesi per quelli senza.
La OS era 8.9 mesi rispetto a 4.6 mesi per il sottogruppo con doppia espressione e 10.0 mesi rispetto a 4.5 mesi per i pazienti senza.

Con il proseguimento del follow-up, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza e i dati sulla sicurezza sono rimasti coerenti con i rapporti iniziali dello studio.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 nel complesso sono stati infezioni e citopenie. Mentre le percentuali di infezione e trasfusione erano simili con il solo regime BR o con l’aggiunta di Polatuzumab vedotin, le percentuali di citopenie di grado 3/4 erano più elevate nel braccio coniugato ADC. ( Xagena )

Fonte: EMA, 2020

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Linfoma

L’immunoterapia mostra un alto tasso di risposta nel linfoma extranodale a cellule NK/T

Una sperimentazione di fase 2 ha mostrato che il trattamento con CS1001, una immunoterapia sperimentale, presenta una promettente attività antitumorale contro il linfoma a cellule NK/T extranodale ( ENKTL ) recidivato o refrattario, un tipo raro e aggressivo di linfoma non-Hodgkin.

Ad oggi, il 40.9% dei pazienti trattati ha risposto a CS1001 dopo un follow-up mediano di oltre 5 mesi, con il 31.8% che ha raggiunto una remissione completa del linfoma.

CS1001 è un anticorpo completamente umano diretto contro la proteina PD-L1. CS1001 è stato progettato per legarsi e bloccare PD-L1, consentendo alle cellule immunitarie specifiche di uccidere le cellule tumorali.

Negli studi di fase 1 condotti in Cina, CS1001 ha mostrato una buona tollerabilità e una promettente attività antitumorale in diversi tipi di tumore.

È in corso in Cina uno studio di fase 2 in aperto, denominato CS1001-201, che sta valutando CS1001 negli adulti con linfoma ENKTL precedentemente trattati con una o più linee di terapia.

Tutti i pazienti arruolati sono stati trattati con CS1001 1.200 mg, somministrato per via endovenosa ogni tre settimane per 3 anni o fino a progressione della malattia o all’intolleranza.
Al momento del cut-off dei dati nel giugno 2019, 29 persone erano state arruolate nello studio, con un’età media di 44 anni.
La maggior parte di loro aveva una malattia avanzata ( 75.9% con carcinoma in stadio IV ).

È stato somministrato CS1001 per una mediana di quasi tre mesi ( 11.7 settimane ) e sono stati seguiti per una mediana di 5.6 mesi dopo l’inizio del trattamento.

Dei 22 pazienti qualificatisi per le analisi di efficacia, il 40.9% ( 9 persone ) ha risposto al trattamento, con una riduzione parziale o completa del carico tumorale valutato dagli sperimentatori.

Sette pazienti ( 31.8% ) hanno raggiunto la remissione completa, senza segni rilevabili di linfoma, il che riflette una risposta completa elevata.
Al momento del cut-off dei dati, tutti questi pazienti erano ancora in remissione.

Due persone ( 9.1% ) hanno manifestato una riduzione parziale delle dimensioni del tumore. Anche un altro paziente ha raggiunto una risposta parziale, ma solo dopo un periodo di pseudoprogressione ( progressione radiologica del tumore dall’inizio del trattamento che non è stata confermata dalle successive valutazioni radiologiche ).

Finora, lo studio ha mostrato che le risposte dei pazienti a CS1001 sono durevoli, fino a 8.6 mesi. Non è ancora disponibile un tasso di risposta valutato radiologicamente.

Sono rimasti in trattamento 15 pazienti, e 14 hanno dovuto interrompere lo studio ( 12 a causa di malattia progressiva, 2 a causa di effetti collaterali ).

La maggior parte dei pazienti ( 86.2% ) ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento; tra i più comuni: febbre ( 20.7% ), aumento plasmatico di TSH ( ormone stimolante la tiroide; 13.8% ), basso numero di globuli bianchi ( 13.8% ) ed eruzione cutanea ( 10.3% ).

Dopo l’interruzione dei dati, altri 2 pazienti hanno raggiunto la remissione completa per un tasso di risposta completo del 36%.

ENKTL è un tipo di linfoma aggressivo, che coinvolge le cellule immunitarie T e NK. Non esiste un trattamento efficace per i pazienti non-responder alla chemioterapia.
L’incidenza di questo tumore è più alta in Asia, rispetto al Nord America e all’Europa.

In Cina, il linfoma ENKTL rappresenta circa il 6% di tutte le incidenze di linfoma e, in particolare, i pazienti recidivati o refrattari hanno urgenti esigenze cliniche non soddisfatte.
CS1001-201 è il primo studio clinico a livello mondiale su un anticorpo anti-PD-L1 nei pazienti con linfoma ENKTL. ( Xagena )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Meeting, 2019

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Linfoma

Linfomi EBV-positivi associati ad alterazioni somatiche nei geni codificanti per PD-L1 e PD-L2

Le alterazioni somatiche nei geni che codificano per la proteina PD-L1 e la proteina PD-L2 si verificano frequentemente nei linfomi associati a una precedente infezione da virus di Epstein-Barr.

L’infezione da virus Epstein-Barr ( EBV ), un herpesvirus gamma-1 umano, è stata correlata a una serie di disordini linfoproliferativi e linfomi maligni, tra cui linfoma di Burkitt, proliferazione delle cellule T EBV-positive e delle cellule natural killer ( NK ), e a un sottogruppo di linfoma diffuso a cellule B ( DLBCL ).
Tuttavia, solo un piccolo sottogruppo di individui con infezione da EBV sviluppa linfoma, con oncogenesi tipicamente preceduta da un lungo periodo di latenza.

Per studiare le possibili alterazioni somatiche alla base dello sviluppo dei linfomi EBV-positivi, 384 campioni di linfoma EBV-positivi e EBV-negativi, che rappresentavano istotipi variabili, sono stati esaminati utilizzando il sequenziamento del DNA ad alto rendimento.

Le alterazioni somatiche nei geni codificanti per PD-L1 e PD-L2 erano comuni nei linfomi EBV-positivi ( 22% ) e sono state osservate nel linfoma extranodale a cellule NK/T ( 23% ), nella leucemia a cellule NK aggressiva ( 57% ), nella malattia linfoproliferativa sistemica delle cellule T EBV-positivo ( 17% ), nel linfoma diffuso a grandi cellule B EBV-positivo ( 19% ) e nel linfoma periferico delle cellule T, non altrimenti specificato ( 15% ).
Al contrario, solo il 5% dei linfomi EBV-negativi erano caratterizzati da questi tipi di alterazioni somatiche.

Queste scoperte possono favorire lo sviluppo di strategie diagnostiche per identificare i pazienti che potrebbero rispondere alla terapia di blocco PD-1 / PD-L1, rilevando la presenza del virus di Epstein-Barr e/o le alterazioni genetiche PD-L1 / PD-L2 nei linfomi non-Hodgkin. ( Xagena2019 )

Fonte: Leukemia, 2019

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Linfoma

Recidive tardive nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B trattato con immunochemioterapia

Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ), la maggior parte delle recidive si verifica entro i primi 2 anni di diagnosi.
Sono stati definiti il tasso e l’esito delle recidive tardive che si sono verificate dopo aver raggiunto la sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi ( EFS24 ).

Sono stati seguiti in modo prospettico 1.324 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi dal 2002 al 2015 trattati con immunochemioterapia.
Le incidenze cumulative del linfoma diffuso a grandi cellule B tardivo e delle recidive di linfoma indolente sono state analizzate come eventi concorrenti.
La sopravvivenza dopo la recidiva è stata definita come il tempo dalla prima recidiva alla morte per qualsiasi causa.

In 847 pazienti che hanno raggiunto EFS24, l’incidenza cumulativa di recidiva tardiva è stata del 6.9% a 3 anni, del 9.3% a 5 anni e del 10.3% a 8 anni dopo EFS24.

L’incidenza della recidiva di linfoma diffuso a grandi cellule B è stata simile nei pazienti con linfoma DLBCL da solo alla diagnosi ( 6.3% a 5 anni ) rispetto ai pazienti con linfoma indolente concomitante alla diagnosi ( 5.2%; P=0.46 ).
Tuttavia, il tasso di recidiva del linfoma indolente è stato più elevato nei pazienti con linfoma indolente concomitante ( 7.4% vs 2.1% a 5 anni; P minore di 0.01 ).

Nei pazienti con linfoma DLBCL da solo, il tasso di recidiva di linfoma diffuso a grandi cellule B è stato simile nei sottotipi di cellule B-like del centro germinale ( GCB ) ( 4.1% a 5 anni ) e non-GCB ( 4.0%; P=0.71 ), mentre il tasso di recidiva di linfoma indolente è risultato maggiore nei pazienti con sottotipo GCB ( 3.9% vs 0.0% a 5 anni; P=0.02 ).

La sopravvivenza dopo la recidiva è stata inferiore per i pazienti che hanno recidivato con linfoma diffuso a grandi cellule B rispetto a quelli che hanno recidivato con linfoma indolente ( mediana 29.9 mesi vs non-raggiunta; P minore di 0.01 ).

I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B con un linfoma indolente concomitante e quelli con sottotipo GCB hanno mostrato un tasso più elevato di recidiva tardiva, dovuto a maggiori recidive con linfoma indolente.
I pazienti che hanno recidivato con linfoma diffuso a grandi cellule B hanno avuto una prognosi peggiore rispetto a quelli che hanno recidivato con linfoma indolente. ( Xagena2019 )

Wang Y et al, J Clin Oncol 2019; 37: 1819-1827