Aprile 2020 – MediLearn

La terapia di combinazione con Cirmtuzumab e Ibrutinib ( Imbruvica ) ha indotto una percentuale di risposta completa del 50% nello studio di fase I/II CIRLL nei pazienti con linfoma mantellare.

Cirmtuzumab è un anticorpo monoclonale diretto contro ROR1.

Cirmtuzumab associato a Ibrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ), ha indotto risposte complete ( CR ) in 6 pazienti su 12 valutabili.
All’analisi intermedia, tutte e 6 le risposte complete erano in corso.

Un paziente ha avuto una risposta completa della durata di oltre 21 mesi. Le risposte sono state raggiunte in tempi rapidi, con 4 pazienti su 6 che hanno raggiunto una risposta completa entro 4 mesi dall’inizio della combinazione.

Il tasso di risposta completo riportato per i pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con Cirmtuzumab e Ibrutinib è altamente incoraggiante ed è più alto di quanto precedentemente riportato per Ibrutinib somministrato da solo, in particolare considerando che alcuni di questi pazienti erano stati pesantemente pretrattati.

Il follow-up mediano al momento dell’analisi era di 6.4 mesi. Il tasso di risposta parziale era del 33% ( n = 4 ), il tasso di malattia stabile era del 17% ( n = 2 ) e il tasso di beneficio clinico era del 100%.

I 12 pazienti avevano ricevuto una mediana di due precedenti terapie, tra cui la chemioterapia, il trapianto autologo di cellule staminali ( SCT ), il trapianto autologo SCT e la terapia CAR-T, il trapianto autologo SCT e il trapianto allogenico SCT, e Ibrutinib con Rituximab.

Nel complesso, lo studio CIRLL sta valutando la combinazione Cirmtuzumab / Ibrutinib in pazienti con linfoma mantellare, nonché nei pazienti con leucemia linfatica cronica.

L’esame per la determinazione della dose ha stabilito che il regime posologico raccomandato di Cirmtuzumab nei pazienti con linfoma mantellare o leucemia linfatica cronica era di 600 mg somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane per 3 dosi, seguito da una somministrazione ogni 4 settimane.
Le dosi raccomandate di Ibrutinib seguono le dosi approvate dalla FDA ( Food and Drug Administration ) per le rispettive indicazioni: 560 mg una volta al giorno nel linfoma mantellare e 420 mg una volta al giorno nella leucemia linfatica cronica.

Il regime Cirmtuzumab più Ibrutinib è risultato ben tollerato nello studio CIRLL. Gli eventi avversi osservati con l’associazione sono stati simili a quelli precedentemente segnalati per Ibrutinib in monoterapia. Inoltre, Cirmtuzumab non è stato associato ad eventi avversi gravi, tossicità dose-limitante o interruzioni della terapia. ( Xagena )

Fonte: Oncternal Therapeutics, 2020

Una singola infusione di una nuova terapia con cellule T esprimenti il recettore dell’antigene chimerico ( CAR ) ha mostrato remissioni durature nei pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario ( R/R ) che avevano smesso di rispondere alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ).

Questi pazienti hanno una prognosi molto sfavorevole. Studi retrospettivi che hanno valutato la terapia di salvataggio hanno mostrato bassi tassi di risposta e una sopravvivenza globale mediana da 6 a 10 mesi.

Al contrario, i risultati ottenuti con la terapia sperimentale con cellule CAR-T anti-CD19, KTE-X19, hanno mostrato che 63 pazienti su 74 ( 85% ) nell’analisi intention-to-treat ha avuto una risposta obiettiva e il 59% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa ( CR ).

Questi risultati provengono dallo studio multicentrico di fase 2 ZUMA-2.

Il profilo di sicurezza è risultato gestibile, indicando questa terapia come una opzione efficace e praticabile per i pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario.

Lo studio ZUMA-2 ha coinvolto 74 pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario, che avevano ricevuto fino a cinque precedenti linee di terapia, inclusa la terapia con inibitori di BTK, Ibrutinib o Acalabrutinib.

Tutti i pazienti erano stati sottoposti a leucaferesi per ottenere cellule per la produzione di KTE-X19.
KTE-X19 è stato prodotto con successo nel 96% dei pazienti e il 92% dei pazienti ha effettivamente ricevuto la singola infusione.
Il tempo mediano dalla leucaferesi alla consegna di KTE-X19 è stato di 16 giorni.

Prima di ricevere le cellule CAR-T, i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia di condizionamento composta da Fludarabina e Ciclofosfamide, somministrata nei giorni -5, -4 e -3 prima di ricevere una singola infusione endovenosa di KTE-X19, alla dose di 2×10(6) cellule CAR-T per kg di peso corporeo nel giorno 0.

Per l’analisi di efficacia primaria, il follow-up mediano è stato di 12.3 mesi.

Tra i 74 pazienti arruolati che hanno costituito l’analisi intention-to-treat, l’85% ha avuto una risposta obiettiva ( endpoint primario dello studio ) con il 59% dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa.

Il tempo mediano per una risposta iniziale è stato di 1 mese, e il tempo mediano per una risposta completa è stato di 3.0 mesi.
Tra coloro che hanno ottenuto una risposta parziale o la cui malattia si è stabilizzata dopo l’infusione, il 57% ha raggiunto una risposta completa dopo una mediana di 2.2 mesi.

Inoltre, tra i pazienti con protocollo specificato ( n = 60 ), una singola infusione di KTE-X19 ha portato a una risposta obiettiva nel 93% dei pazienti e una risposta completa del 67%.

A 12 mesi, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) stimata era del 61% e la sopravvivenza globale dell’83%.
I tassi di sopravvivenza PFS a 6 mesi erano equivalenti anche tra i pazienti con scarse caratteristiche prognostiche.

Circa il 57% dei pazienti nell’analisi di efficacia primaria e il 78% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa hanno continuato a rispondere al trattamento dopo un follow-up mediano di 12.3 mesi.

Come è stato riscontrato con altre terapie CAR-T, anche con KTE-X19 si sono avuti eventi tossici gravi e potenzialmente letali, anche se nessun paziente è deceduto come conseguenza della terapia.

Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati praticamente in tutti i pazienti. Più comunemente, si trattava di citopenie ( 94% dei pazienti ) e infezioni ( 32% ).

Inoltre, nel 91% dei pazienti si è verificata la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ), un ben noto evento avverso delle terapie con cellule CAR-T; tuttavia, nessun paziente è deceduto per la sindrome da rilascio di citochine; la maggior parte degli episodi era di grado 1 e 2.
Quando si è verificata la sindrome da rilascio di citochine, il 59% dei pazienti ha ricevuto un trattamento con Tocilizumab, un inibitore dell’interleuchina-6, e tutti gli eventi si sono risolti entro una mediana di 11 giorni.

Un totale del 63% dei pazienti ha anche sviluppato un evento neurologico. Nessuno è stato fatale, ma nel 31% dei pazienti sono stati osservati eventi neurologici di grado 3 o superiore.

Infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate anche in circa un terzo dei pazienti, la più comune era la polmonite. ( Xagena )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2020